Hledání optimální sekvence u EGFR pozitivního karcinomu plic

MEDICAL TRIBUNE CZ > Hledání optimální sekvence u EGFR pozitivního karcinomu plic. 302 Found [online]. Copyright © 2000 [cit. 27.01.2018]. Dostupné z: https://www.tribune.cz/clanek/42833-hledani-optimalni-sekvence-u-egfr-pozitivniho-karcinomu-plic

Poznámky

Některá z mutací EGFR se nachází u 10 až 15 procent pacientů s NSCLC, kteří jsou bělošského původu, v asijské populaci je to kolem 40 procent. 

Nemocní s aktivační mutací genu EGFR nejsou homogenní populací. 

Je důležité, jaká konkrétní část genu je aberována. 

• Nejčastější jsou delece v exonu 19 a bodová mutace na 21. exonu (L858R). 
• Nemocní s delecí v exonu 19 lépe reagují na léčbu inhibitory EGFR, ať už jde o přežití bez progrese onemocnění, nebo celkové přežití. 
• Tato mutace je tedy pozitivní prediktivní faktor

Tří generace inhibitorů tyrozinkináz zacílených na EGFR. 

• První tvoří erlotinib a gefitinib, 
• k druhé generaci patří afatinib 
• generace třetí je zatím zastoupena osimertinibem.

Mechanismy účinku jednotlivých generací léků se liší. 

• U té první dochází k reverzibilní vazbě na ATP vazebné místo nejen u mutovaného EGFR, ale do určité míry i u „wild type“ nádoru, tedy bez mutace. Tyto přípravky nejsou aktivní u rezistentní mutace T790M, která se vyskytuje na exonu 20. 
• Afatinib jako zástupce druhé generace inhibuje celou rodinu ErbB, váže se ireverzibilní kovalentní vazbou na tyrozinkinázovou doménu receptorů ErbB1, ErbB2 a ErbB4, což nepřímo blokuje i ErbB3. Má také širší aktivitu, pokud jde o účinnost na různé EGFR rezistentní mutace. „V preklinickém výzkumu se ukázalo, že afatinib působí i u mutace T790M. K jejímu terapeutickému ovlivnění by ale bylo zapotřebí tak vysoké dávky léku, že to z důvodu toxicity není možné,

Účinnost afatinibu u pacientů s pokročilým NSCLC se senzitivními EGFR mutacemi prokázaly studie LUX‑LUNG 3 a LUX‑LUNG 6, kde byl komparátorem platinový dublet (cisplatina–pemetrexed u LUX‑LUNG 3 a cisplatina–gemcitabin u LUX‑LUNG 6).

„U inhibitorů tyrozinkináz první a druhé generace máme oporu v datech z randomizovaných kontrolovaných studií, že u nemocných s mutací EGFR dosahují v porovnání s chemoterapií vyššího podílu léčebných odpovědí a delšího přežití bez progrese onemocnění. Dnes již jde o standardní léčbu první linie u nemocných s mutací EGFR,

Studie LUX‑LUNG 7. přinesla přímé srovnání afatinibu a gefitinibu v první linii u nemocných s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV. 

• Bylo do ní zařazeno 319 nemocných s běžnými mutacemi EGFR (delece exonu 19, Leu858Arg), kteří byli v rámci randomizace stratifikováni dle mutačního typu a statusu mozkových metastáz. Ti dostávali buď afatinib, nebo gefitinib do progrese onemocnění. Pacienti léčení afatinibem měli v průběhu studie o 27 procent nižší riziko progrese onemocnění. Dva roky od randomizace přitom zůstávalo bez progrese onemocnění 18 procent nemocných, kteří dostávali afatinib, oproti osmi procentům nemocných léčených gefitinibem (p = 0,0184). Objektivní odpovědi (ORR) dosáhlo ve skupině s afatinibem 70 procent pacientů (p = 0,0083), ve skupině s gefitinibem jen 56 procent. Medián trvání odpovědi byl potom 10,1 měsíce vs. 8,4 měsíce ve prospěch afatinibu.

Studie AURA 3. 

• Třetí generace inhibitorů EGFR je cílena i proti mutaci T790M 
• Studie porovnávala účinnost osimertinibu vůči platinovému dubletu u pacientů s prokázanou mutací T790M, kteří byli předléčeni tyrozinkinázovými inhibitory první a druhé generace. Léčba osimertinibem vedla ke statisticky i klinicky významnému zlepšení doby do progrese onemocnění (PFS) a objektivní léčebné odpovědi.

Stadium III. léčba

Stádium III.  

IIIA = T1-2N2, T3N1-2, T4N0-1 nebo IIIB =T4N2, T1-4N3, vše M0)

• Operabilní 
• Primární resekce + adjuvantní chemoterapie vždy (podle klinického stavu) + pooperační radioterapie v případě R1(R2) resekce a/nebo při postižení mediastinálních uzlin (N2+) nebo
  předoperační chemoterapie 3–4 cykly + chirurgie + pooperační radioterapie v případě R1(R2) resekce a/nebo při postižení mediastinálních uzlin nebo  předoperační konkomitantní chemoradioterapie – zejména u nádorů horního sulku (Pancoast) nebo při T3N2 s víceetážovým „bulky“ postižením mediastina histologicky verifikovaným
• Inoperabilní
• Konkomitantní chemoradioterapie  (přednostně u nemocných s PS 0-1) nebo
• sekvenční chemoradioterapie (komorbidity) nebo
• paliativní radioterapie (pravděpodobnost radikality samostatné radioterapie u inoperabilního stadia III je minimální, ale taktika léčby je věcí radioterapeuta) nebo
• paliativní chemoterapie (jako u IV.st)

V případě indikace sekvenční radiochemoterapie se doporučují před ozářením 2 cykly chemoterapie s bezprostřední časovou radioterapie, konkomitantní chemoradioterapie by měla být podávána ve spolupráci radioterapeutického centra a pneumoonkologického pracoviště.

Zdroj: Modrá kniha 

Stádium I. a II. léčba

Stádium I.  IA = T1a,b nebo IB = T2a, vše N0 M0

• Operace - lobektomie
• menší výkony u adenoca in situ a solidních lézích menší než 2 cm
• pneumoektomie - zvýšení morbidity
• při KI operace stran pacienta - indikace RT
• Adjuvantní chemoterapie
• Ve stadiu IA není indikována
• ve stadiu IB je možné zvážit podání v případě rizikových faktorů jako je velikost nádoru nad 4 cm, angioinvaze, grade 3.

Stádium II IIA = T2bN0, T1a-T2aN1 nebo IIB = T2bN1, T3N0, vše M0

• Operace + adjuvantní chemoterapie, výjimečně neoadjuvantní chemoterapie. 
• Inoperabilní: konkomitantní chemoradioterapie nebo sekvenční chemoradioterapie nebo radioterapie samostatná při kontraindikaci chemoterapie

TNM klasifikace

TNM klasifikace karcinomů plic dle WHO klasifikace 2015

T – PRIMÁRNÍ TUMOR
TX	Primární tumor nelze posoudit, nebo tumor prokázaný přítomností maligních buněk ve sputu nebo bronchiálním výplachu, ale nezachycen zobrazovacími metodami nebo bronchoskopicky
T0	Neprokázaný primární tumor
Tis	Karcinom in situ
T1	Tumor ≤ 3 cm v největším rozměru, ohraničený plící nebo viscerální pleurou, bez evidentní bronchoskopické invaze proximálněji než do lobárního bronchu, tzn. ne do hlavního bronchua
T1a	Tumor ≤ 2 cm v největším rozměru
T1b	Tumor > 2 cm, ale ≤ 3 cm v největším rozměru
T2	Tumor > 3 cm, ale ≤ 7 cm, nebo tumor s některou z následujících vlastností (T2 tumory s těmito vlastnosti jsou klasifikovány jako T2a jestliže je jejich velikost ≤ 5 cm nebo pokud nemůže být stanovena a T2b jestliže je jejich velikost > 5 cm, ale ≤ 7 cm):   Zahrnující hlavní bronchus, ≥ 2 cm distálně od kariny   Invaduje do viscerální pleury   Spojený s atelektázou nebo obstrukční pneumonií zasahující hilus, ale nepostihující celou plíci
T2a	Tumor > 3 cm, ale ≤ 5 cm v největším rozměru
T2b	Tumor > 5cm, ale ≤ 7 cm v největším rozměru
T3	Tumor > 7 cm nebo s invazí do následujících struktur: hrudní stěna (zahrnuje tumory plicního hrotu), bránice, brániční nerv, mediastinální pleura, parietální perikard; nebo tumory hlavního bronchu < 2 cm distálně od kariny, ale nezahrnující karinu; nebo spojené s atelektázou nebo obstrukční pneumonií celé plíce; nebo ohraničený uzel/uzly tumoru ve stejném laloku jako primární tumor
T4	Tumor jakékoliv velkosti, který invaduje do některé znásledujících struktur: mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnice, zvratný laryngeální nerv, jícen, tělo obratle, karina; samostatný uzel/uzly tumoru v jiném stejnostranném laloku než primární tumor

N – REGIONÁLNÍ LYMFATICKÉ UZLINY
NX	Nelze posoudit postižení regionálních lymfatických uzlin
N0	Nenalezena metastáza v regionálních lymfatických uzlinách
N1	Metastáza ve stejnostranných peribronchiálních a/nebo stejnostranných hilových uzlinách, včetně přímého prorůstání
N2	Metastáza ve stejnostranných mediastinálních a/nebo subkarinálních lymfatických uzlinách
N3	Metastáza v druhostranné mediastinální, druhostranné hilární, stejnostranné nebo kontralaterální skalenické nebo supraklavikulární lymfatické uzlině/uzlinách.
M – VZDÁLENÉ METASTÁZY
M0	Bez vzdálených metastáz
M1	Vzdálené metastázy
M1a	Samostatný tumorózní uzel/uzly v kontralaterálním laloku; tumor spleurálním uzlem nebo maligním pleurálním nebo perikardiálním výpotkemb
M1b	Vzdálené metastázy